赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐

46岁的Cecilia Barron此时和她的儿子正在洛杉矶外的期望之城(City of Hope)癌症研讨中心的一间房间里等候着。1小时后,护理会走进来,往她头皮上的肿块打针数百万个T细胞。Barron是Costco的蛋糕装饰师,与老公和孩子住在洛杉矶。她从2007年开端医治脑癌,承受过化疗、放疗和屡次手术。在曩昔的10年里,癌症一直是她日子中不可分割的一部分。

上一年夏天,Barron的癌症从第二阶段发展到第三阶段少突胶质细胞瘤。她在期望之城的外科医师Behnam Badie告诉她,她有资历承受一项实验性医治——改造她自己的T细胞能够辨认肿瘤细胞表面抗原的细胞,然后打针进她的大脑。当下,含有这种嵌合抗原受体(CAR) T细胞的疗法现已被同意用于医治一些血液癌症(如大B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病)赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐,但这种方法在医治像Barron这样的实体肿瘤上没有那么成功。

虽然如此,医师们仍是期望能找到适宜的剂量、CAR结构和弥补疗法来发挥作用。“听起来很有期望,” Barron说,“任何事情在没有宣判完毕的时分,我都乐意测验……仅有让我惧怕的是针。”

紧接着,Barron坐在病床上,两个护理拿着小瓶T细胞走了进来。其间一个打针到她一个月前被切除的大脑腔,另一个打针到脑室的脑脊液。注入细胞需求几分钟,然后是等候的时刻。Barron还需求几个小时才干回家,然后是几周、几个月、乃至更长时刻才干看到她的癌症是否会坚持安静。

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2018年9月,承受CAR-T医治5个月后,Barron感觉良好,她的核磁共振成像和PET扫描也显现成果十分好。像这样的活跃痕迹让Barron和其他人达观地以为CAR-T技能能有用地杀死实体肿瘤,就像某些血液癌症相同。现在现已有一些临床实验处于前期阶段,致力于胰腺癌、间皮瘤、肺癌、乳腺癌等的医治。

可是,这些肿瘤带来的应战是血液和骨髓癌症所没有的。首要,实体癌症有着出了名的恶劣环境:酸性、低氧和免疫按捺。这使得T细胞很难滋润并在实体癌赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐块中存活。肿瘤的异质性也意味着所挑选的CAR不会与每个肿瘤细胞结合。

贝勒医学院的Nabil Ahmed说,“并青春痘不是我失望,可是实体肿瘤不是白血病。CAR-Ts需求做很多作业,才干显现出这种方法的有用性。”

令人难以置信

Barron是曩昔几年来在期望之城承受CAR-Ts赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐医治的数十名脑癌患者之一。这些患有胶质母细胞瘤(又称4级星形细胞瘤)的患者中,有许多人现已用尽了各种方法,面对着严峻的预后。

20年前,癌症生物学家Waldemar Debinski在宾州州立大学发现免疫信号分子白细胞介素13 (IL-13)的受体存在于胶质母细胞职称瘤中,但不存在于正常的脑安排中。因而,这种受体好像是一个很好的方针,既能确定癌细胞,又能维护健康细胞。

2004年5月,胭脂菌期望之城的研讨小组将CAR-T细胞直接打针到3个胶质母细胞瘤患者的大脑中。研讨人员在患者承受输注的几周内没有观察到显着的不良反响,这是一个重要的成果。由于CAR-T疗法的最大缺陷之一便是或许导致严峻的免疫过度反响。与此一起,患者的癌症也呈现了一些时刻短的反响,比方肿瘤逝世的痕迹和IL-13丰度的下降。但没有患者康复:一切三名患者在承受医治一年内逝世。期望之城脑瘤CAR-T研讨负责人Christine Brown标明,“这让咱们在进行更大规划的实验之前,对CAR自身进行了优化。”

具体来说,Brown的研讨小组调整了CAR距离域,这个区域横跨免疫细胞的细胞膜和细胞内的共影响域,以及用于向体外扩张细胞的进程,以增强T细胞的活性。她说,“咱们的CAR细胞比曾经强十倍多。在此之前,咱们需求输注100多万个T细胞在小鼠体内才干彻底消除。现在咱们看到10万个细胞就能够铲除。”

2015年,期望之城开端了一项新的CAR-T实验,用这种改进细胞医治胶质母细胞瘤。第一个承受完好阶段医治的患者是一位名叫Rich Grady的儿科医师。Brown在叙说Grady的案子时提到,和其他患有这种疾病的患者相同,Grady的癌症在化疗、放疗和手术后复发,到他参与实验时,估计他只能再活几周或几个月。当他的T细胞准备好时,癌症又呈现在新的部位,留给他的时刻不多了。

在6周的时刻里,Grady每周承受一次打针,将他的工程T细胞打针到他的大脑区域。在那里,他的原发肿瘤现已被手术切除。随后的核磁共振扫描显现,虽然原发肿瘤没有成长,但癌症现已呈现在他大脑和脊柱的新部位。Badie 的团队决议测验将这些细胞注入脑脊液,期望它们能够涣散并追寻到身体其他部位的肿瘤。

Badie 说,他永久不会忘掉,在Grady承受了几回脑室内打针后,做了第2次核磁共振扫描的那一刻——肿瘤(包含原发肿瘤和新发病灶)均已缩小。10次全进程输注后,均未发现肿瘤。

“真是难以置信,”Badie 说。他本以为自己会给Grady带来和大多数胶质母细胞瘤患者相同的坏消息——癌症正在制胜,他和愿得一人心家人只剩下几个月的时刻了。可是CAR-T细胞疗法好像现已炸毁了不知疲倦的癌症。

Brown进一步提到,更重要天津音乐学院的是,Grady的癌细胞并不悉数显现出CAR所针对的IL-13受体,这标明经过改造的T细胞协助了Grady的免疫系统与癌症作斗争。咱们以为CAR T细胞就像一个火花,点着了内源性免疫反响。她弥补道,“不幸的是,这还不行,由于该死的肿瘤复发了。” Grady于2017年4月25日逝世。

投递的应战

虽然Grady没有在肿瘤复发中存活下来,但他在实验期间的活跃反响标明,能够运用CAR-Ts杀死胶质母细胞瘤,这使得期望之城的研讨人员建立了双导管计划。这种计划中,Barron和其他患者都是打针到肿瘤部位和心室。

CAR-T投递是实体肿瘤医治中的一个杂乱要素。关于血液癌症,细胞是经过输注血液来操控,一旦进入血液循环,CAR-Ts就能发现并炸毁这些反常细胞。关于实体肿瘤,就没那么简略了。“CAR-T医治的确需求细胞间的相互作用,这是更或许发生在循环肿瘤细胞而非实体肿瘤,丹顶鹤” Mustang Bio的总裁兼首席执行官Manuel Litchman6n137中文材料说道。Mustang Bio是一家资助了部分期望之城的脑癌CAR-T实验的生物技能公司,并正在开发自己的淋巴瘤CAR T细胞疗法。

有或许对实体肿瘤进行全身性的CAR-Ts输注,它们能够穿过血脑屏障进入大脑,也能够迁移到身体的其他部位。例如,贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的Ahmed团队给赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐19名患者进行了全身性输注CAR-Ts的医治,这些患者都是屡次复发的儿童或年轻人。CAR-T的作用是靶向HER2受体。几个月后,研讨人员在肿瘤中发现了低频率的CAR DNA,这标明一些工程化的T细胞现已抵达了那里。

虽然大多数患者终究仍是逝世,均匀存活时刻只要10个月,但其间4人现在是长时刻幸存者。“咱们以为这是一个十分风趣的信号,” Ahmed说,“咱们正在尽力了解,这四个人有什么不同?”

在一项后续研讨中,Ahmed和他的搭档们正在测验经过延伸CAR-T细胞在体内的存活时刻来让更多的CAR-T细胞抵达肿瘤部位。他们之前观察到CAR-T在几周到几个月内就会消失。但一些数据标明,重复打针能够延伸细胞在体内的存活时刻,然后有助于按捺复发。另一种方法是鼓舞细胞在打针后增殖。这一次,Ahmed和他的搭档们首要进行化疗,损坏患者的淋巴细胞,期望能鼓舞CAR-T细胞扩展并添补免疫真空。

不过,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania) CAR-T研龙图片究人员Steven Albelda标明,要把足够多的工程T细胞投递到实体肿瘤部位仍然是一个应战。在动物模型中,经过静脉打针,进入肿瘤的细胞数量十分十分少。这使得他的研讨小组和其他研讨人员转向部分打针细胞,就像Grady和Barron那样。Albelda的小组正在进行一项实验,患者将在肺周围胸膜中承受细胞,以医治成长在那里的癌症。

留念斯隆凯特琳癌症中心的周立波秀壹周秀Prasad Adusumilli是该区域第一个在胸腔输注CAR -T医治的癌症患者。Albelda和他的搭档们发现,部分运送T细胞比静脉运送更有用地铲除小鼠体内的肿瘤,并且这些细胞逗留的时刻更长。这些成果使研讨小组开端了一项针对肺癌、间皮瘤(肺内膜癌)或乳腺癌患者的临床实验。

到现在为止,他们现已医治了23名患者,医治好像是安全的。这仅仅一个前期的实验,旨在评价安全性,但有很好的痕迹标明它是有用的。通常情况下,在这项实验中患有这种疾病的患者的寿数大约为1年。可是后续的PET扫描显现肿瘤内部和周围的代谢活动正常。研讨人员说,“在咱们的实验中,咱们的患者有1年的彻底代谢反响。这些成果是无与伦比的。”

即便是直接输注,研讨人员也观察到屡次CAR-T打针或许比一次打针更有用。西雅图儿童医院研讨所的儿科神经科学家Nich橡皮泥手艺olas Vitanza标明附和。他正在领导两项临床实验,测验脑癌患儿直接运送CAR T细胞:当T细胞在其原生血液环境中茁壮成长时,在实体肿瘤环境中或许需求一些协助。他说,“与白血病不同,我不相信咱们在大脑中有相同的扩张,所以咱们给予不同的剂量。”

趋于完美的CAR-T

正如单剂CAR-Ts不太或许彻底铲除实体肿瘤相同,规划成句容山水网针对特定方针的单剂CAR-T或许也不行。虽然这样的战略在血液肿瘤中是有用的,当下已有两种被同意的CAR–T, tisagenlecleucel (Kymriah)和axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。但针对实体肿瘤,追逐发生CD19的细胞变得愈加杂乱。

问题是两层的。首要,实体癌症是异质性的。与CAR-T靶向的癌症B细胞不同的是,并不是一切的实体肿瘤细胞都带着CAR T规划用来进犯的抗原。其次,即便单方针CAR-T能够成功地铲除肿瘤,肿瘤有时也会在脱节抗原后复发。Rich Grady便是这样。期望之城的Brown说,当Grady的肿瘤在他开端CAR - T打针7个多月后复发时,肿瘤中没有太多的靶向抗原。因而,在布置CAR-Ts时,或许需求针bej48对多个抗原。

抗原靶点的挑选是CAR-Ts发挥作用的要害。为了防止危险的副作用,开发人员有必要制造出一种CAR-T,它能够挑选性地进犯癌细胞,一起保存健康安排。这关于CAR赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐-T医治血液恶性肿瘤是一个应战,由于正常的B细胞也带着CD19抗原。因而,这些干涉办法或许导april致免疫球蛋白产值下降,使患者面对严峻感染的危险。关于实体肿瘤,研讨人员有时机挑选真实的癌症特异性靶点,即所谓的新抗原。例如,宾夕法尼亚大学的热河免疫学家和肿瘤学家Carl June的团队正在开发一种针对胶质母细胞瘤细胞表皮成长因子受体(EGFR)的CAR。具体地说,他和他的搭档们规划了这种受体来结合一种剪接变体,这种变体在人体其他任何地方都找不到。

即便研讨人员找不到癌细胞特有的抗原,他们也或许能够辨认出肿瘤中比健康安排中丰厚得多的靶点。在宾夕法尼亚大学,Albelda和他的团队正瞄准间皮素(间皮素被各种癌症过度发生,包含间皮瘤、胰腺、卵巢和一些肺癌)。在两项前期实验中,该疗法防止了这些癌症患者的脱靶毒性。

组合疗法的CAR-Ts

现在,许多临床实验现已证明,CAR-Ts能够安全地应用于实体瘤患者。简直一切从事这些实体肿瘤免疫医治的研讨人员都在挑选采纳多种药物,无论是药物组合、排泄免疫增强剂的CAR-T,仍是规划用于CAR的T细胞。“我以为咱们能够永久测验单剂一期实验,但永久不会改动任何东西,由于实体肿瘤过于杂乱,细胞亚群太多,”Vitanza说。

临床实验中呈现的一种组合是CAR-T和另一种叫做检查点按捺剂的免疫疗法。CAR-T细胞不只面对着进入、存活和扩张的妨碍,还面对着所谓的免疫检查点的应战——在癌症中能够上调免疫搅扰通路。现在现已有一些被同意的检查点按捺剂药物,比方针对内源性T细胞上各种检查点蛋白的单克隆抗体,它们能够消除这些信号,研讨人员现在开端将这些药物与CAR - T疗法结合起来医治实体肿瘤。

参考材料:

1)The Next Frontier of CAR T-Cell Therapy: Solid Tumors

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4)C.E. Brown et al., “Regression of glioblastoma after chimeric antigen receptor T-cell therapy,” New Engl J Med, 375:2561–69, 2016.

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9)O.O. Yeku et al., “Armored CAR T cel暗黑损坏神之消灭ls enhance antitumor efficacy and overcome t赵文卓,CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤,生日快乐he tumor microenvironment,” Sci Rep, 7:10541, 2017.

10)B. Hu et al., “Augmentation of antitumor immunity by human an小叶增生d mouse 份额CAR T cells secreting IL-18,” Cell Rep, 20:P3025–33, 2017.

原标题:深度长文 | CAR-T细胞医治的下一个前沿:实体肿瘤

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